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The over-expression and aggregation of α-synuclein (αSyn) are linked to the onset and pathology of Parkinson's disease. Native monomeric αSyn exists in an intrinsically disordered ensemble of interconverting conformations, which has made its therapeutic targeting by small molecules highly challenging. Nonetheless, here we successfully target the monomeric structural ensemble of αSyn and thereby identify novel drug-like small molecules that impact multiple pathogenic processes. Using a surface plasmon resonance high-throughput screen, in which monomeric αSyn is incubated with microchips arrayed with tethered compounds, we identified novel αSyn interacting drug-like compounds. Because these small molecules could impact a variety of αSyn forms present in the ensemble, we tested representative hits for impact on multiple αSyn malfunctions in vitro and in cells including aggregation and perturbation of vesicular dynamics. We thereby identified a compound that inhibits αSyn misfolding and is neuroprotective, multiple compounds that restore phagocytosis impaired by αSyn overexpression, and a compound blocking cellular transmission of αSyn. Our studies demonstrate that drug-like small molecules that interact with native αSyn can impact a variety of its pathological processes. Thus, targeting the intrinsically disordered ensemble of αSyn offers a unique approach to the development of small molecule research tools and therapeutics for Parkinson's disease.
Organische Chemie
(2021)
In der Arbeit wurde eine GC-MS-Methode zur Quantifizierung von 21 identifizierten Aromastoffen, die aus getoasteten Eichenholzchips in Wein übergehen, entwickelt. Diese Methode wurde für die ausgewählten Substanzen unter Einbeziehung der Festphasenextraktion mittels des internen Standard 2-Octanol kalibriert. Die Analyte zeigten mit Ausnahme von Syringaaldehyd lineares Verhalten bei Korrelationen von 0,986 bis 0,999. Die Nachweisgrenzen, die über das Signal-zu-Rausch-Verhältnis ermittelt wurden, lagen im Bereich von 0,03 bis 0,47 µg/l. Der Test auf Wiederholbarkeit ergab mit Werten von kleiner 10% für die meisten untersuchten Stoffe in Rot- und Weißwein zufrieden stellende Werte. Mit der entwickelten Methode wurden Barriqueweine des Handels und selbst hergestellte Chipsweine untersucht. Bei der Untersuchung der Chipsweine, die nach einem vollen Versuchsplan hergestellt wurden, zeigten sich signifikante Einflüsse durch die Faktoren Kontaktzeit, Toastung und Größe sowie durch die Wechselwirkung Toastung-Größe auf die Konzentrationen der meisten identifizierten Substanzen. Bei der Betrachtung der Konzentrationen der ausgewählten Substanzen in Barriqueweinen zeigten sich signifikante Unterschiede zu den entsprechenden Konzentrationen in den hergestellten Chipsweinen. Diese signifikanten Unterschiede wurden mittels Hauptkomponentenanalyse und anschließender Klassifizierung über die SIMCA-Methode dazu genutzt, um die önolgischen Verfahren Chipsbehandlung und Barriquefasslagerung zu differenzieren.