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The over-expression and aggregation of α-synuclein (αSyn) are linked to the onset and pathology of Parkinson's disease. Native monomeric αSyn exists in an intrinsically disordered ensemble of interconverting conformations, which has made its therapeutic targeting by small molecules highly challenging. Nonetheless, here we successfully target the monomeric structural ensemble of αSyn and thereby identify novel drug-like small molecules that impact multiple pathogenic processes. Using a surface plasmon resonance high-throughput screen, in which monomeric αSyn is incubated with microchips arrayed with tethered compounds, we identified novel αSyn interacting drug-like compounds. Because these small molecules could impact a variety of αSyn forms present in the ensemble, we tested representative hits for impact on multiple αSyn malfunctions in vitro and in cells including aggregation and perturbation of vesicular dynamics. We thereby identified a compound that inhibits αSyn misfolding and is neuroprotective, multiple compounds that restore phagocytosis impaired by αSyn overexpression, and a compound blocking cellular transmission of αSyn. Our studies demonstrate that drug-like small molecules that interact with native αSyn can impact a variety of its pathological processes. Thus, targeting the intrinsically disordered ensemble of αSyn offers a unique approach to the development of small molecule research tools and therapeutics for Parkinson's disease.
In elektrischen Maschinen werden zur Führung des magnetischen Flusses Eisenkerne aus voneinander isolierten, dünnen Elektroblechlamellen verwendet. Die weichmagnetischen Eigenschaften und der im Vergleich zu reinem Eisen erhöhte elektrische Widerstand dieses Werkstoffs sind essentiell für die Leistung und den Wirkungsgrad der Maschine. Bis zum fertigen Eisenkern beziehungsweise bis zum fertigen Antrieb durchläuft das Elektroband mehrere Fertigungsschritte. Durch das formgebende Schneiden werden die magnetischen Eigenschaften im Schnittkantenbereich beeinflusst, wodurch die Eisenverluste erhöht werden und die Polarisierbarkeit gesenkt wird. Darüber hinaus werden bei der Montage der Eisenkerne zusätzlich mechanische Spannungen in das Material eingebracht, was sich ebenfalls negativ auf die Performance der elektrischen Maschine auswirkt. Gegenstand dieser Arbeit ist die experimentelle Untersuchung der genannten Bearbeitungsverfahren auf die magnetischen Eigenschaften und Eisenverluste unter Berücksichtigung der Materialparameter wie Korngröße und Legierungsgehalt. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der quantitativen vergleichenden Bewertung der unterschiedlichen Schneidverfahren. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit den Auswirkungen von makroskopischen mechanischen Spannungen, wie sie bei der Montage entstehen, und der Korrelation mit den Auswirkungen des Schneidprozesses. Bei den untersuchten Materialien handelt es sich um großtechnisch hergestellte Seriengüten, welche in elektrischen Antrieben von Hybrid- und E-Fahrzeugen eingesetzt werden. Um den Einfluss des Schneidens zu untersuchen wurde ein experimentelles Verfahren entwickelt, welches sowohl makro- als auch mikromagnetische Untersuchungen kombiniert. Zusätzlich wurden lichtmikroskopische Aufnahmen und Mikrohärtemessungen durchgeführt. Damit die Ergebnisse vergleichbar sind wurde für beide Untersuchungsarten dieselbe Probengeometrie in Form vom Ringkernen gewählt. Für die Untersuchung von makroskopischen Spannungen wurde die feldmetrische Methode mit Streifenproben verwendet, sodass die mechanische Spannung homogen über den Probenquerschnitt anliegt.