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The over-expression and aggregation of α-synuclein (αSyn) are linked to the onset and pathology of Parkinson's disease. Native monomeric αSyn exists in an intrinsically disordered ensemble of interconverting conformations, which has made its therapeutic targeting by small molecules highly challenging. Nonetheless, here we successfully target the monomeric structural ensemble of αSyn and thereby identify novel drug-like small molecules that impact multiple pathogenic processes. Using a surface plasmon resonance high-throughput screen, in which monomeric αSyn is incubated with microchips arrayed with tethered compounds, we identified novel αSyn interacting drug-like compounds. Because these small molecules could impact a variety of αSyn forms present in the ensemble, we tested representative hits for impact on multiple αSyn malfunctions in vitro and in cells including aggregation and perturbation of vesicular dynamics. We thereby identified a compound that inhibits αSyn misfolding and is neuroprotective, multiple compounds that restore phagocytosis impaired by αSyn overexpression, and a compound blocking cellular transmission of αSyn. Our studies demonstrate that drug-like small molecules that interact with native αSyn can impact a variety of its pathological processes. Thus, targeting the intrinsically disordered ensemble of αSyn offers a unique approach to the development of small molecule research tools and therapeutics for Parkinson's disease.
Intelligente Lastkollektivoptimierung für Erprobungen von elektrischen und hybriden Antriebssträngen
(2019)
Application of a robotic THz imaging system for sub-surface analysis of ancient human remains
(2019)
We used a robotic-based THz imaging system to investigate the sub-surface structure of an artificially mummified ancient Egyptian human left hand. The results obtained are compared to the results of a conventional CT and a micro-CT scan. Using such a robotic THz system promises new insights into the sub-surface structure of human remains. The depth resolution of the THz images exceeds the resolution of a conventional CT scan and is comparable with a micro-CT scan. The advantage of THz measurements over micro-CT scans is the fact that even comparatively large samples, like complete bodies, can be scanned. These would not fit into a conventional micro-CT scanner.
Pharmaceutical agents or drugs often have a pronounced impact on protein-protein interactions in cells, and in particular, cell membranes. Changes of molecular conformations as well as of intermolecular interactions may affect dipole-dipole interaction between chromophoric groups, which can be proven by measuring the Förster resonance energy transfer (FRET). If these chromophores are located within or in close proximity to the plasma membrane, they are excited preferentially by an evanescent electromagnetic wave upon total internal reflection (TIR) of an incident laser beam. For the TIR-FRET screening of larger cell collectives, we performed three separate steps: (1) setting up of a membrane associated test system for probing the interaction between the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the growth factor receptor-bound protein 2; (2) use of the Epac-SH188 sensor for quantitative evaluation under the microscope; and (3) application of a TIR fluorescence reader to probe the interaction of GFP with Nile Red. In the first two steps, we measured FRET from cyan (CFP) to yellow fluorescent protein (YFP) by spectral analysis and fluorescence lifetime imaging (FLIM) upon illumination of whole cells (epi-illumination) as well as selective illumination of their plasma membranes by TIR. In particular, TIR excitation permitted FRET measurements with high sensitivity and low background. The Epac sensor showed a more rapid response to pharmaceutical agents, e.g., Forskolin or the A2B adenosine receptor agonist NECA, in close proximity to the plasma membrane compared to the cytosol. Finally, FRET from a membrane associated GFP to Nile Red was used to test a multi-well TIR fluorescence reader with simultaneous detection of a larger number of samples.
In elektrischen Maschinen werden zur Führung des magnetischen Flusses Eisenkerne aus voneinander isolierten, dünnen Elektroblechlamellen verwendet. Die weichmagnetischen Eigenschaften und der im Vergleich zu reinem Eisen erhöhte elektrische Widerstand dieses Werkstoffs sind essentiell für die Leistung und den Wirkungsgrad der Maschine. Bis zum fertigen Eisenkern beziehungsweise bis zum fertigen Antrieb durchläuft das Elektroband mehrere Fertigungsschritte. Durch das formgebende Schneiden werden die magnetischen Eigenschaften im Schnittkantenbereich beeinflusst, wodurch die Eisenverluste erhöht werden und die Polarisierbarkeit gesenkt wird. Darüber hinaus werden bei der Montage der Eisenkerne zusätzlich mechanische Spannungen in das Material eingebracht, was sich ebenfalls negativ auf die Performance der elektrischen Maschine auswirkt. Gegenstand dieser Arbeit ist die experimentelle Untersuchung der genannten Bearbeitungsverfahren auf die magnetischen Eigenschaften und Eisenverluste unter Berücksichtigung der Materialparameter wie Korngröße und Legierungsgehalt. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der quantitativen vergleichenden Bewertung der unterschiedlichen Schneidverfahren. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit den Auswirkungen von makroskopischen mechanischen Spannungen, wie sie bei der Montage entstehen, und der Korrelation mit den Auswirkungen des Schneidprozesses. Bei den untersuchten Materialien handelt es sich um großtechnisch hergestellte Seriengüten, welche in elektrischen Antrieben von Hybrid- und E-Fahrzeugen eingesetzt werden. Um den Einfluss des Schneidens zu untersuchen wurde ein experimentelles Verfahren entwickelt, welches sowohl makro- als auch mikromagnetische Untersuchungen kombiniert. Zusätzlich wurden lichtmikroskopische Aufnahmen und Mikrohärtemessungen durchgeführt. Damit die Ergebnisse vergleichbar sind wurde für beide Untersuchungsarten dieselbe Probengeometrie in Form vom Ringkernen gewählt. Für die Untersuchung von makroskopischen Spannungen wurde die feldmetrische Methode mit Streifenproben verwendet, sodass die mechanische Spannung homogen über den Probenquerschnitt anliegt.